Introdução

Miopatia inflamatória idiopática é um grupo de doenças que podem afetar vários órgãos além do músculo e muitas vezes levam a um grave comprometimento da qualidade de vida.

Apresenta incidência de até 19 por 1.000.000 pessoas-ano em adultos e até 4 por 1.000.000 pessoas-ano em crianças. Prevalência maior no sexo feminino (exceto na miosite por corpo de inclusão), 45 a 60 anos e 5 a 15 anos de idade.

O diagnóstico nem sempre é fácil, e necessita algumas vezes de exame de imagem como ressonância nuclear magnética e avaliação histológica de uma biópsia muscular.

Devido às novas observações de que autoanticorpos estão frequentemente presentes em pacientes com miopatia inflamatória idiopática (MII) e que alguns pacientes podem não apresentar infiltrados linfocitários em amostras de biópsia muscular, foi proposta uma mudança da nomenclatura de MII para miopatia autoimune sistêmicas para melhor refletir a patogênese, porém ainda não amplamente aceita.

Apresenta subgrupos com características semelhantes: dermatomiosite (DM), miosite por corpo de inclusão, miopatia necrosante imunomediada (MN), polimiosite (PM), e overlap (miosite de sobreposição).

A miopatia inflamatória idiopática (MII) está associada a um aumento da incidência de neoplasias além de hipertensão, diabetes, dislipidemia, obesidade e doença arterial coronariana, representando uma oportunidade de intervenção para reduzir o risco cardiovascular.

A taxa de mortalidade apresenta grande variação entre os estudos, com um índice de mortalidade maior no primeiro ano da doença. As principais causas de morte em pacientes com MII foram neoplasias, doenças cardiovasculares e doenças pulmonares.

Fisiopatologia 

Fatores genéticos (como influência do haplótipo 8.1, além de loci não HLA) e fatores ambientais (radiação UV, tabagismo e infecção) estão envolvidos para o desenvolvimento da doença.

As vias patogênicas diferem entre os vários fenótipos.

Os mecanismos imunológicos celulares incluem células T CD8 ⁺ citotóxicas que fazem contato célula a célula com as fibras musculares e exercem seus grânulos citotóxicos com perforina e granzima B na direção das fibras musculares.

Uma expansão clonal de células B também foi identificada principalmente na polimiosite e miopatia por corpos de inclusão.

Mediadores do sistema imune inato também são observados na miosite e a expressão de receptores do tipo Toll está presente no sarcolema das fibras musculares.

Apresentação clínica de miopatia inflamatória idiopática

No geral esses pacientes apresentam fraqueza de ritmo proximal (dificuldade em pentear cabelo, levantar os braços, subir escada), disfagia de condução (acometimento de musculatura proximal), lesões cutâneas típicas no caso da dermatomiosite.

Dermatomiosite apresenta lesões cutânea como pápula de Gottron (na região dorsal das mãos), edema e eritema periorbital (heliotropo), eritema da parte anterior do tórax (sinal do V do decote) ou pescoço posterior (sinal do xale). Calcinose cutânea pode estar presente, assim como telangectasias e poiquilodermia.

Na dermatomiosite pode ocorrer uma manifestação amiopática, ou seja, apenas com acometimento cutâneo (força preservada e enzima muscular normal), o inverso também pode ocorrer (adermatopático), com manifestação apenas muscular, sem cutâneo e quando realizado a biópsia muscular com características patológica da dermatomiosite.

A forma dermatomiosite juvenil acomete pacientes com menos de 18 anos, geralmente acompanhada de febre, lesões cutâneas, calcinose e vasculopatia.

A miosite de sobreposição pode ser diagnosticada em conjunto com outras doenças imunomediadas como síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica (ES) ou lúpus eritematoso sistêmico (LES).

A forma mais representativa de miosite de sobreposição é a síndrome antissintetase, geralmente se apresenta com miopatia inflamatória, doença pulmonar intersticial, artrite, síndrome de Raynaud, febre ou lesões hiperceratóticas nos dedos conhecidas como mãos de mecânico. Nem todo paciente apresenta fraqueza muscular.

Na miosite por corpos de inclusão a apresentação é distinta das outras formas de miosite com elevação da CK mais leve, o início é mais assimétrico e pode começar com acometimento unilateral, a progressão é mais lenta, porém geralmente continua levando a uma profunda atrofia muscular. O padrão típico de envolvimento muscular inclui fraqueza dos flexores dos dedos longos, quadríceps, tibial anterior. Disfagia é comum (podendo levar a pneumonia broncoaspirativa). Homens são mais afetados que as mulheres (nas outras miosites é o contrário), e geralmente com idade acima de 50 anos.

Uma variedade de órgãos extramusculares podem ser afetados na miosite: pulmão, coração, articulações, pele, rins e outros

A doença pulmonar é uma manifestação encontrada na miosite e a frequência e gravidade dependem do respectivo subtipo (comum na síndrome antissintetase).

As manifestações pulmonares incluem: hipertensão pulmonar, serosite e vários graus de doença pulmonar intersticial (DPI). A ventilação também pode ser prejudicada pela inflamação e fraqueza do diafragma e de outros músculos necessários para a respiração. Os sintomas incluem dispneia e tosse.

A forma clinicamente mais alarmante é a DPI aguda rapidamente progressiva associada ao autoanticorpo anti-MDA5 no qual a tomografia computadorizada (TC) mostra opacidades perilobulares que evoluem rapidamente para consolidações em vidro fosco e, em estágios mais avançados, bronquiectasias de tração. No geral a forma mais encontrada de DPI em pacientes com MII é a pneumopatia intersticial não específica (PINE).

DPI grave está claramente associada a um aumento da taxa de mortalidade, por isso esses pacientes devem sempre ser questionados sobre sintomas e realizado prova de função pulmonar. A TC de tórax deve ser rotineiramente considerada, dependendo da presença de sintomas pulmonares, da gravidade geral da miosite, do tipo de autoanticorpo e de outros motivos para exames de imagem do tórax, como triagem para malignidade.

O acometimento articular e comum principalmente nos casos de síndrome antissintetase. Artrite padrão de acometimento semelhante da artrite reumatoide, porém não erosiva.

O envolvimento cardíaco muitas vezes é subdiagnosticado. Pode se apresentar como cardiomiopatia, serosite ou pericardite, bem como problemas de condução. O envolvimento do coração está associado a um aumento da mortalidade. A investigação deve incluir um eletrocardiograma (ECG), ecocardiografia e, se disponível, ressonância magnética do coração.

O trato gastrointestinal pode ser afetado, como disfagia por acometimento da musculatura proximal do esôfago. A avaliação da deglutição e o envolvimento de equipes de fonoaudiólogos/gastroenterologia devem ser considerados naqueles com disfagia.

São diagnósticos diferenciais das MII:  distrofias musculares, miopatia metabólicas, miopatia mitocondriais, miopatia endócrinas ou miopatia tóxicas. Atenta-se principalmente nos pacientes com história familiar de miopatia, acometimento lento com predomínio distal e assimétrico.

Classification and management of adult inflammatory myopathies; The Lancet Neurology

A Heliotropo; B histologia da biópsia muscular evidenciando atrofia perifascicular; C pápula de Gottron

Associação com malignidade

Todas as formas de miosite, exceto por corpos de inclusão, demonstraram estar associadas a frequências variadas de malignidades com um risco aumentado de 2 a 7 vezes em comparação com a população geral.

O risco é maior dentro de um ano antes e após o diagnóstico de miosite e permanece elevado dentro de um período de cerca de 3 anos.

Os tipos de malignidade na miosite incluem câncer de pulmão, mama, ovário e linfoma.

Todos os pacientes com miosite recém-diagnosticada devem ser triados para neoplasia (TC tórax e abdômen) e dependendo dos sintomas clínicos associados (endoscopia, colonoscopia, PET-CT). O rastreio do tumor deve ser repetido pelo menos uma vez por ano durante pelo menos três anos dependendo do curso clínico da miosite.

Em estudo de revisão bibliográfica foi encontrado que dermatomiosite, idade avançada, sexo masculino, disfagia, ulceração cutânea, presença de anti-TIF1γ e anti-NXP2 foram todos associados ao aumento do risco de câncer. Os subtipos polimiosite e dermatomiosite amiopática e síndrome antissintetase foram relacionados com menor incidência.

Diagnóstico de miopatia inflamatória idiopática

Fraqueza muscular (padrão proximal), avaliação laboratorial (creatinofosfoquinase CK, lactado desidrogenase LDH, aspartato aminotransferase AST, alanina aminotrasferase ALT), avaliação de autoanticorpos e biópsia muscular. Esses são os principais pilares para o diagnóstico.

Foram publicados critérios classificatórios ACR/EULAR 2017 para dermatomiosite, dermatomiosite amiopática, polimiosite, miose por corpos de inclusão, com 12 parâmetros clínicos que são usados ​​e transformados em um valor numérico para definir a probabilidade do diagnóstico. São avaliados a idade, sexo, padrão de fraqueza, sinais de manifestações cutâneas, características laboratoriais (incluindo anticorpo Jo-1) e 4 parâmetros de biópsia facultativa incluindo padrão de inflamação, atrofia perifascicular e vacúolos. A pontuação numérica total para cada valor é então usada para classificação como “definitivo”, “provável” ou “possível”, com ou sem uso de biópsia muscular. Com sensibilidade de 93% com biópsia e uma especificidade de 88% com biópsia (sensibilidade de 87% e especificidade de 82% sem biópsia).

Recomendada para a classificação em miopatia inflamatória idiopática (MII) um corte de 55% no resultado do score.

Pode ser calculada em: http://www.imm.ki.se/biostatistics/calculators/iim/

Para o diagnóstico de síndrome antissintetase usa-se a presença de um dos oito autoanticorpos antissintetase em conjunto com uma única ou uma combinação das seguintes características clínicas: miosite, artrite, DPI, mãos de mecânico ou fenômeno de Raynaud.

Fraqueza dos músculos flexores dos dedos ou fraqueza do quadríceps/tibial anterior associada a achados histológicos na biópsia típicos tem uma alta especificidade para miosite por corpo de inclusão.

O diagnóstico de PM deve ser feito por exclusão de todos os outros tipos de miosite e, em cursos crônicos de PM presumida, uma distrofia muscular também deve ser descartada.

As alterações eletromiográficas são inespecíficas e não ajudam a diferenciar as subformas de miosite. A eletroneuromiografia (ENMG) pode ser útil para distinguir entre alterações agudas na miosite e fraqueza devido à miopatia esteróide por exemplo. O exame evidencia nas MII um processo miopático irritável, com potencial de ação de curta duração e baixa amplitude, com recrutamento precoce.

Avaliação pulmonar por tomografia e prova de função pulmonar é importante para triagem de pneumopatia intersticial.

Referência: http://www.imm.ki.se/biostatistics/calculators/iim/

Critérios classificatórios ACR/EULAR 2017

Laboratorial

Elevação de CK é um achado frequente, na miopatia necrosante imunomediada essa elevação é mais pronunciada (20 a 50x o limite da normalidade). Elevação de LDH, AST e ALT.

Avaliação dos autoanticorpos por imunopreciptação.

Autoanticorpos miosite

Anticorpos específicos de miosite e autoanticorpos associados a miosite podem facilitar o diagnóstico, informar o fenótipo e o prognóstico da doença e podem ajudar a personalizar o tratamento. Os títulos de autoanticorpos não devem ser usados ​​para monitorar a atividade da doença.

• Específicos

Dermatomiosite: anti MI-2 (doença clássica), anti MDA5 (associado a doença pulmonar, vasculite cutânea e doença amiopática), anticorpo anti-TIF-1 α / β / γ (associado a malignidade, disfagia e pele), anticorpo NXP2 (relacionado a calcinose e malignidade), anti SAE (relacionado com doença amiopática, disfagia e acometimento pulmonar).

Miopatia necrosante imunomediada: 3-hidroxi 3-metilglutaril coenzima-A redutase  HMGCR (relacionado com malignidade, exposição a estatina); anti-SRP (relacionado com atrofia muscular, mais fibras musculares necróticas, pneumopatia, cardiopatia, disfagia e falha terapêutica aos IS).

Síndrome antissintetase com anticorpos contra RNA de transferência de aminoacil (tRNA): anti Jo-1 (mais frequente), Anti-PL-7, anti-PL-12, anti-EJ, anti-ZO, anti-OJ, anti -KS, anti-HA (são menos comuns).

Miosite por corpos de inclusão: anti-cN1A (inespecífico, podendo estar presente em outras doenças)

• Associados

Overlap: anti Ro52 (quando associado ao anto Jo-1 tem risco aumentado de malignidade), anti U1-RNP (associado a doença mista do tecido conjuntivo, melhor prognóstico), anti U3, RNP, anti PM-Scl (associado a ES, curso mais grave), anti- Ku (ES, LES, DMTC)

Biópsia

Achados histopatológicos da DM consistem em: inflamação com infiltrado celular perimisial e ao redor dos vasos sanguíneos, atrofia perifascicular e elevação perifascicular do MHC classe 1, ligação do complemento aos capilares e à superfície do sarcolema e redução dos capilares.

As características histopatológicas da PM incluem uma “invasão” das fibras musculares pela presença de células T CD8 ⁺ citotóxicas no endomísio e regulação positiva generalizada do MHC classe I.

O quadro histológico na MN mostra necrose em grau variável com infiltrados linfocitários mínimos e sem atrofia perifascicular. Regulação positiva moderada e principalmente focal do MHC classe I, particularmente em áreas com fibras necróticas, e ligação do complemento ao sarcolema.

Na miosite por corpos de inclusão o histológico engloba “invasão” das fibras musculares não necróticas por células T CD8 ⁺ citotóxicas no endomísio; upregulation generalizado e moderado a forte do MHC classe I. Apresenta agregação anormal de proteína com sinais de acúmulo de proteínas pela detecção de amiloide.

Biópsias musculares na síndrome antissintetase podem revelar atrofia perifascicular semelhante à dermatomiosite. No entanto, em comparação com a dermatomiosite, as biópsias musculares de pacientes com síndrome antissintetase podem mostrar um número aumentado de fibras necróticas perifasciculares.

Ressonância Nuclear Magnética

Parâmetros na ressonância magnética, como inflamação, fibrose e atrofia, podem ser usados ​​para determinar o padrão (subclínico) de atividade da doença. Este exame também é útil para guiar o sítio da biópsia.

Usada ponderação T2 com saturação gordura e STIR.

Os pacientes com dermatomiosite geralmente apresentam hiperintensidades em T2 ao redor dos músculos individuais como resultado do envolvimento da fáscia.

Miosite por corpos de inclusão apresentam o padrão de ressonância magnética mais característico, com envolvimento grave do compartimento anterior da coxa, atrofia e lipossubstituição.

Pacientes com síndrome antissintetase geralmente apresentam hiperintensidades em exames de ressonância magnética ponderada em T2 intramuscular, mas um padrão específico de exame de ressonância magnética não foi descrito.

Tratamento

Antes de iniciar a imunossupressão atentar-se para a situação vacinal do paciente, atualizando as vacinas se necessário.

Os pacientes devem ser avaliados quanto ao risco de fratura.

A reabilitação física por meio de exercícios físicos e a fisioterapia para fortalecimento muscular são benéficas e seguras para pacientes.

Uso regular de protetor solar.

O glicocorticoide em doses de 0,5mg a 1mg/kg/dia (prednisona) como um pilar do tratamento. Em casos mais graves considerar pulsoterapia (metilprednisolona) 500mg a 1g/dia intravenosa durante 3 a 5 dias. A retirada deve ser gradual e de acordo com a resposta clínica do paciente, no geral inicia-se a retirada após 4 a 12 semanas de uso em cerca de 10 mg a cada 1 ou 2 semanas até atingir 20 mg/dia. Após uma redução subsequente deve ser feita em etapas de 2,5 a 5,0 mg a cada 1 ou 2 semanas.

A imunossupressão de longo prazo deve ser iniciada em paralelo com o GC.

Os imunossupressores incluem metotrexato (até 25 mg por semana), azatioprina (2-3 mg/kg por dia) como primeira linha e o micofenolato mofetil (2-3 g por dia) como segunda linha. Podendo ocorrer terapia combinada entre eles.

Caso o regime padrão com GC e os imunossupressores acima mencionados não seja tolerado ou não seja suficientemente eficaz, opções alternativas estão disponíveis: ciclosporina oral (até 5 mg/kg por dia) ou imunoglobulina G intravenosa (2 g/kg por ciclo de tratamento a cada 4 a 6 semanas).

Se não forem suficientes, deve-se considerar um escalonamento do tratamento para rituximabe RTX (1g administrado duas vezes em um intervalo de 2 semanas, a cada 6 meses) ou ciclofosfamida CYC (0,5–1 g/m ² por via intravenosa por mês durante 6 a 12 meses).

O manejo da DPI deve ser realizado interdisciplinarmente em conjunto com um pneumologista e geralmente requer um tratamento mais agressivo com uma combinação de altas doses de GC e um imunossupressor como RTX ou CYC.

Outras opções para casos refratários são: tocilizumabe, abatacept e tofacitinibe.

Considerado como manifestações graves da doença: doença pulmonar rapidamente progressiva, fraqueza severa, lesões cutâneas ulceradas e disfagia. Esses casos merecem terapia mais agressiva como GC em pulsoterapia, imunoglobulina e imunossupressor associado (mtx/aza/mmf ou rtx em casos refratários).

Nenhuma terapia farmacológica demonstrou ser eficaz para a miosite por corpos de inclusão e, consequentemente, o tratamento desta forma de miosite permanece amplamente de suporte. O exercício é atualmente o único tratamento, que tem mostrado consistentemente um grau variado de benefícios. Terapia com aplicação de toxina botulínica pode ser considerado nos casos de disfagia grave.

Tratamento da calcinose ainda permanece um desafio. Necessário o controle de atividade geral da doença. Bisfosfonatos, diltiazem, rituximabe, IVIg foram testados com algum sucesso para o tratamento.

Após a remissão da doença, as doses dos medicamentos podem ser reduzidas gradualmente. Inicialmente, sugere-se a redução da dose de GC e, posteriormente, na manutenção dos parâmetros clínicos e laboratoriais, pode-se tentar a redução das doses de drogas imunossupressoras/imunomoduladoras. Não há duração predeterminada do tratamento.

Idiopathic inflammatory myopathies. Nat Rev Dis Primers 7, 86 (2021)

Idiopathic inflammatory myopathies. Nat Rev Dis Primers 7, 86 (2021)

Avaliação da resposta

O objetivo da terapia é melhorar os sintomas do paciente para que os níveis funcionais retornem ao nível basal e para que os sintomas não musculares sejam gerenciáveis ​​e não interfiram nas atividades da vida diária.

Definido como uma resposta clínica completa quando em um período de 6 meses ou mais o paciente ficou sem evidência de atividade da doença durante o tratamento.

Definição para remissão clínica como um período igual a ou mais de 6 meses de doença inativa na ausência de qualquer terapia.

Para avaliação da força muscular a escala Manual Muscle Test–8 (MMT-8) é um componente importante dessa avaliação longitudinal na miosite e deve ser realizado pelo médico em cada consulta clínica. Avalia-se a força no deltoide, bíceps, extensor do punho, quadríceps, dorsiflexão do tornozelo, flexão do pescoço, glúteo médio e glúteo máximo, numa pontuação de 0 a 10 para cada grupamento muscular (0 sem contração muscular, 10 sustenta o músculo contra forte força aplicada pelo examinador).

Redução laboratorial das enzimas musculares.

Manifestações extra-musculares da doença avaliadas pelo Myosite Disease Activity Assessment Tool (MDAAT), com pontuação para sintomas constitucionais, articulares, cutâneo, pulmonar, gastrointestinais e cardíacos.

Para lesões cutâneas ainda existe a escala do CDASI (Cutaneous Disease Activity Score).

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Referência:

• Schmidt J. Current Classification and Management of Inflammatory Myopathies. J Neuromuscul Dis. 2018;5(2):109-129. doi: 10.3233/JND-180308.
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• Alexander G S Oldroyd, et.al; A systematic review and meta-analysis to inform cancer screening guidelines in idiopathic inflammatory myopathies, Rheumatology, Volume 60, Issue 6, June 2021
• Alexander G S Oldroyd, et.al; British Society for Rheumatology guideline on management of paediatric, adolescent and adult patients with idiopathic inflammatory myopathy, Rheumatology, Volume 61, Issue 5, May 2022
• de Souza, F.H.C., de Araújo, D.B., Vilela, V.S. et al.Guidelines of the Brazilian Society of Rheumatology for the treatment of systemic autoimmune myopathies. Adv Rheumatol 59, 6 (2019).
• Lundberg, I.E., Fujimoto, M., Vencovsky, J. et al.Idiopathic inflammatory myopathies. Nat Rev Dis Primers 7, 86 (2021)