Entendendo o Lúpus Eritematoso Cutâneo

Introdução

O lúpus eritematoso (LE) é uma entidade autoimune complexa com manifestações cutâneas (LEC) e sistêmicas (LES) heterogêneas que podem evoluir ao longo do curso da doença.

A pele é o segundo sistema orgânico mais frequentemente afetado no lúpus eritematoso sistêmico, com manifestações cutâneas ocorrendo em 70% a 85% dos indivíduos ao longo da doença e como sintoma inicial em até 25% dos pacientes.

Cerca de 20% dos pacientes com lúpus eritematosos cutâneo vão evoluir para LES dentro de 3 a 5 anos.

LEC ocorre geralmente na terceira ou quarta década de vida, com proporção de 3 mulheres para 1 homem.

A doença de pele carrega um fardo significativo em termos de bem-estar psicossocial e custos médicos.

As condições de pele específicas do LE incluem LEC crônico, LEC subagudo e LEC agudo, bem como seus subtipos.

Embora o lúpus eritematoso túmido (LET) seja considerado por alguns como uma forma de LEC cronico, ele é reconhecido como um quarto subconjunto primário de LEC conhecido como LEC intermitente

Nos critérios de classificação da European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR)/ACR de 2019 o acometimento mucocutâneo é um dos 7 domínios clínicos e inclui alopecia (2 pontos), úlceras orais (2 pontos), LEC subagudo ou discoide (4 pontos) e LEC agudo (6 pontos)

O diagnóstico de LE cutâneo deve ser baseado nos achados clínicos e histológicos.

Lesões ativas geralmente mostram dermatite de interface com infiltração linfocítica anti-epidérmica, vacuolização de queratinócitos basais e corpos colóides.

A imunofluorescência direta (IFD) pode mostrar depósitos granulares lesionais de C3, bem como IgG e IgM

Colorações especiais como PAS, alcian blue, CD123, MxA podem ser usadas em associação com a imuno-histologia.

Em pacientes com LE cutâneo sem diagnóstico de LES recomenda-se a avaliação laboratoriais (c3, c4, FAN, anticorpos relacionais ao LES, sedimento urinário e proteinúria, funçaõ renal) e clínica para avaliação da forma sistêmica.

1. Lúpus eritematoso cutâneo crônico

Forma mais comum de LEC.

Subtipos do LEC crônico: discoide (LED), profundo (paniculite), chilblain (perniose) e alguns autores consideram o túmido (nessa revisão será considerado como intermitente).

No LED, há uma tendência a mais hiperceratose, tamponamento folicular e espessamento da membrana basal em relação ao agudo ou subagudo.

Pacientes com LE discoide localizado, LE hipertrófico, LE profundo (paniculite) e LE tumido são mais propensos a ter LE limitado à pele.

Já no LED generalizado o risco de doença sistêmica é maior.

1A) Discoide

A forma discoide é a mais comum do LEC cronico.

FAN positivo em cerca de 5% dos casos.

O LED é considerado localizado se envolver exclusivamente a região da cabeça e pescoço e generalizado se se estender abaixo do pescoço com predileção pelas superfícies extensoras dos membros superiores.

Consistem em placas eritematosas e às vezes escamosas que progridem para despigmentação e cicatrização.

Inicia como placas eritematosas bem delimitada, com hiperceratose com crescimento progressivo

Posteriormente, há o surgimento de discromia (hiperpigmentação e hipopigmentação) e atrofia (em couro cabeludo leva à alopecia cicatricial).

Ocorre tipicamente na face, escalpo, atrás das orelhas e pescoço

Pode ocorrer em áreas não fotoexpostas (generalizada).

Guideline for the diagnosis, treatment and long-term management of cutaneous lupus erythematosus.Journal of Autoimmunity 2021.

LED localizado

An. Bras. Dermatol. 80 (2) • Abr 2005 •Lúpus eritematoso cutâneo: aspectos clínicos e laboratoriais

LED generalizado

O LED hipertrófico ou verrucoso é caracterizado por lesões papulares que tendem a ocorrer na face, nas superfícies extensoras ou nas palmas das mãos e plantas dos pés. Uma forma rara de lúpus eritematoso cutâneo crônico que se apresenta com placas hiperceratóticas e verrucosas.

Guideline for the diagnosis, treatment and long-term management of cutaneous lupus erythematosus.Journal of Autoimmunity 2021

Hipertrófico ou verrucoso.

LED mucoso geralmente se apresenta como erosões ou máculas que podem ter estrias radiadas localizadas nos lábios, palato, gengiva ou outras superfícies mucosas

1B) Profundo (paniculite)

A LEP, também conhecida como lúpus profundo, apresenta-se como placas ou nódulos subcutâneos endurecidos que tendem a ocorrer na face, couro cabeludo, parte superior do tronco, nádegas e extremidades proximais.

FAN pode ser positivo em até 75% dos casos.

Essas lesões podem progredir para ulceração,calcificação ou atrofia subcutânea.

As lesões poupam epiderme e acomete a derme profunda e tecido gorduroso subjacente, podendo formar nódulos, sendo que a pele adjacente pode aderir e formar uma depressão cutânea.

Uma biópsia mostra paniculite lobular e é importante confirmar o diagnóstico, pois o diferencial inclui linfoma de células T tipo paniculítico subcutâneo.

Aproximadamente 50% dos pacientes com LEP também terão lesões cutâneas de LED visíveis na superfície da pele sobrejacente.

An. Bras. Dermatol. 80 (2) • Abr 2005 •Lúpus eritematoso cutâneo: aspectos clínicos e laboratoriais

1C) Chilblain

Chilblain (perniose) afeta áreas expostas ao frio, particularmente as superfícies acrais, com placas dolorosas, violáceas e nódulos que podem evoluir para erosões ou ulcerações.

As extremidades dos dedos são os locais mais frequentes, porém eventualmente as lesões podem surgir na região palmoplantar, ponta do nariz, orelhas, joelhos e cotovelos.

Em algum momento do curso da doença, 20% dos pacientes com Chilblain desenvolvem características de LES.

Guideline for the diagnosis, treatment and long-term management of cutaneous lupus erythematosus.Journal of Autoimmunity 2021

2. Lúpus eritematoso cutâneo intermitente

LEC túmido (LET).

As lesões de LET tendem a ocorrer na face, pescoço, parte superior do tórax e ombros e consistem em máculas eritematosas, pápulas e placas.

A superfície é lisa e não há descamação ou hiperceratose nas lesões. São placas eritematosas suculentas, endurecidas, semelhantes a urticária, sem envolvimento da epiderme.

Costumam regredir sem deixar cicatriz ou atrofia, porém recidivam frequentemente.

LET é particularmente fotossensível e menos provável de ser associado ao LES.

FAN positovo em 10 a 30% dos casos, e anti-RO e anti-LA em 5%.

Guideline for the diagnosis, treatment and long-term management of cutaneous lupus erythematosus.Journal of Autoimmunity 2021

Lúpus eritematoso cutâneo: aspectos clínicos e laboratoriais. Alceu Luiz Camargo Villela BerbertSônia Antunes de Oliveira Mantese.Educação Médica Continuada – EMC • An. Bras. Dermatol. 80 (2) • Abr 2005

3. Lúpus eritematosos cutâneo subagudo

Até 50% dos pacientes com LECS atendem aos critérios diagnósticos para LES.

Acredita-se que o LEC subagudo (LECS) ocorra em 10% a 15% dos pacientes com LES.

70% dos pacientes com LECS são anti-Ro/SSA positivos.

70% a 80% tem FAN positivos.

Histologicamente, o LECS é frequentemente caracterizado por um infiltrado menos denso do que no LED, mas um infiltrado perivascular mais denso do que o encontrado no LEC agudo. Outras características histológicas incluem atrofia notável do epitélio e vacuolização mais significativa na junção derme-epidérmica do que no LECA. Ligação de IgG a queratinócitos.

As 2 formas de LECS incluem os subtipos anular e papuloescamoso, ambos notáveis por um curso recorrente de lesões disseminadas e altamente fotossensíveis.

As lesões geralmente desaparecem sem deixar cicatrizes, embora possa ocorrer despigmentação (semelhante ao vitiligo).

3A) LECS anular

Se apresenta com placas eritematosas anulares escamosas, que frequentemente se fundem para formar uma morfologia policíclica.

Guideline for the diagnosis, treatment and long-term management of cutaneous lupus erythematosus.Journal of Autoimmunity 2021

LECS anular

3B) LECS papuloescamoso

Pode assemelhar-se a psoríase ou eczema

LECS papuloescamoso

O LE eritrodérmico e o LE gyrates repens são considerados variantes raras do LECS.

O LE eritrodérmico apresenta-se com eritrodermia esfoliativa generalizada que pode representar uma exacerbação de LECS papuloescamoso após exposição solar.

Apenas alguns casos de LE gyratum repens foram discutidos na literatura, e eles geralmente se manifestam como placas eritematosas crônicas e recorrentes amplamente distribuídas.

Embora a maioria dos casos de LECS seja idiopática, acredita-se que até um terço dos casos seja induzido pela exposição a drogas. As causas mais comuns de LECS induzido por drogas são inibidores da bomba de prótons (IBPs), anti-hipertensivos (especialmente diuréticos tiazídicos e bloqueadores dos canais de cálcio), anticonvulsivantes e antibióticos.

4. Lúpus eritematoso cutâneo agudo

95% tem FAN positivo e 90% das vezes vem associado com LES.

Acredita-se que LEC aguda (LECA) ocorra em 30% a 50% dos pacientes com LES.

O envolvimento sistêmico é típico e as erupções cutâneas do LECA geralmente se agravam em paralelo com a atividade da doença em outros órgãos.

Não deixam cicatriza atrófica, podendo deixar lesões hiperpigmentadas no local.

Histologicamente, as lesões do LECA mostram degeneração liquefativa da camada basal, uma dermatite de interface, com infiltrado linfocitário perivascular e perianexial (neutrófilos esporádicos nas infiltrações, bem como detritos nucleares).

Existem formas localizadas e generalizadas.

Primariamente ocorrem em áreas expostas ao sol, como face, tórax, ombros, face extensora dos braços e dorso das mãos.

Forma localizada de LECA é a erupção malar, caracterizada por eritema em forma de borboleta nas bochechas e na ponte nasal que tende a poupar os sulcos nasolabiais. Elevada ou plana, pode estar associada a uma escama fina e é classicamente induzida pelo sol, sem cicatriz e transitória.

A forma generalizada menos comum de LECA, às vezes chamada de erupção cutânea lúpica maculopapular ou dermatite lúpica fotossensível, ocorre acima e abaixo do pescoço e se apresenta como uma erupção disseminada de máculas e pápulas que é fotossensível e frequentemente pruriginosa.

An. Bras. Dermatol. 80 (2) • Abr 2005 •Lúpus eritematoso cutâneo: aspectos clínicos e laboratoriais.

Forma localizada de LECA, erupção malar.

5. Lúpus eritematoso cutâneo inespecífico

Outros achados cutâneos inespecíficos podem ocorrer no LES, incluindo esclerodactilia, calcinose cutânea, nódulos reumatóides, urticária, cutis laxa/anetoderma, acantose nigrans, líquen plano e eritema multiforme.

5A) LE bolhoso

É considerado uma entidade inespecífica do LE (alguns autores consideram como LECA). O diagnóstico de LE bolhoso requer um diagnóstico de LES existente e os pacientes freqüentemente apresentam aumento da atividade da doença de LES. Ao contrário da inflamação linfocítica observada nas lesões específicas do LES, a inflamação no LE bolhoso é neutrofílica, a bolha é subepidérmica e um anticorpo contra o colágeno tipo VII é observado no sangue. A biópsia de pele mostra IgG linear na junção dermoepidérmica na imunofluorescência direta.

Guideline for the diagnosis, treatment and long-term management of cutaneous lupus erythematosus.Journal of Autoimmunity 2021

LE bolhoso

5B) Vasculite

A doença vascular cutânea é um subtipo de doença cutânea inespecífica de LE que inclui vasculite, vasculopatia, telangiectasias periungueais, livedo reticularis, tromboflebite, fenômeno de Raynaud (PR) e eritromelalgia.

Vasculite cutânea foi relatada em 10% a 20% dos pacientes com LES. É uma vasculite leucocitoclástica de pequenos vasos que se manifesta como púrpura palpável ou vasculite urticariforme.

A vasculite cutânea é mais comum com o aumento da atividade do LES e está frequentemente associada a imunocomplexos circulantes e hipocomplementemia.

Enquanto as lesões vasculíticas são devidas a um ataque inflamatório primário na parede do vaso.

Algumas vezes agrupadas como vasculopatia livedoide, essas entidades provavelmente representam uma resposta inflamatória devido à hipercoagulabilidade.

Livedo reticularis, um padrão azulado semelhante a uma rede tipicamente mais proeminente na pele das nádegas, pernas e braços, resulta da redução do fluxo sanguíneo arterial e da hipooxigenação e é comum na exposição ao frio.

O livedo racemosa, com um padrão irregular semelhante a uma rede quebrada, ocorre com uma patologia cutânea focal subjacente, como trombos ou calcificação.

5C) Alopécia

A perda de cabelo é frequente no LES, ocorrendo em mais da metade dos pacientes em algum momento do curso da doença.

A alopecia não cicatricial, definida como afinamento difuso e fragilidade do cabelo na ausência de outras causas, é observada em 40% a 70% dos pacientes com LES.

O cabelo lúpico refere-se à quebra do cabelo que normalmente ocorre no couro cabeludo frontal.

Avaliação de atividade

Para avaliação de atividade do LES existem diversos índices como SLEDAI ( Systemic lupus Erythematosus Disease Activity Index ) e BILAG ( British Isles lupus Assessment Group ), porém não avaliam com precisão a forma cutânea, sendo assim o CLASI (Cutaneous lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index) parece ser mais apropriado para esse uso.

Doença leve = atividade CLASI 0–9, doença moderada: 10–20, doença grave: 21–70. A redução do CLASI em quatro pontos ou 20% pode ser considerada uma resposta terapêutica.

No score de SLEDAI na parte cutânea avalia-se: alopécia, ulceras orais/nasais, vasculite cutânea e rash malar.

Fisiopatologia

O LEC é uma doença autoimune cutânea com ativação simultânea do sistema imune inato e adaptativo.

Dependendo da disposição genética individual do paciente, e até certo ponto via gatilhos imunoestimulantes (por exemplo, raios UV), ocorre uma resposta autoimune contra a própria epiderme.

A correlação histológica dessa inflamação antiepidérmica específica é a chamada dermatite de interface. Esta é caracterizada pela infiltração da camada epidérmica basal com linfócitos citotóxicos e células dendríticas plasmocitóides, mas também morte celular de queratinócitos locais.

Com base no subtipo de LEC e no paciente individual, diferentes mecanismos efetores do sistema imunológico estão envolvidos. Estes incluem a resposta imune adaptativa (principalmente autoanticorpos, células T), bem como a resposta imune inata com ativação das vias de morte celular, citocinas e DAMP (padrão molecular associado ao dano).

Fatores pró-inflamatórios centrais incluem interferons tipo I/III e citocinas associadas (principalmente CXCL10).

Diagnóstico diferencial

LE cutãneo agudo: dermatomiosite, rosácea, eczema seborreico, tinea faciei (micose facial), erisipela, dermatite perioral, exantema viral ou induzido por drogas, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica.

Subagudo: tinea corporis, psoríase vulgar, micose fungoide, eritema multiforme/necrólise epidérmica tóxica, eritema anular centrífugo, eritema gyratum repens, erupção cutânea medicamentosa, eczema numular, eczema seborreico.

Discoide: tinea facial, queratose actínica, lúpus vulgaris, sarcoidose

Profundo (paniculite): várias formas de paniculite, sarcoidose subcutânea, poliarterite nodosa, linfoma maligno (especialmente linfoma de células T tipo paniculite subcutânea), morfeia profunda, granuloma anular subcutâneo.

Tratamento

Conforme mencionado anteriormente, o objetivo no manejo das manifestações cutâneas é prevenir e tratar a atividade da pele para minimizar os danos.

Um componente essencial para o manejo da doença cutânea no LES é a prevenção, com medidas agressivas de proteção solar, incluindo roupas de proteção, evitando a exposição durante os horários de pico da luz solar e o uso diário de protetores solares A/B ultravioleta FPS 70 ou superior (aplicado 20 a 30 minutos antes da exposição solar).

Atentar para hipovitaminose D em pacientes com risco de osteoporose e cessar tabagismo.

Pode-se tentar um regime inicial de corticosteroide tópico de intensidade média. Se isso não fornecer alívio suficiente, um esteroide tópico mais potente, como propionato de clobetasol 0,05% ou dipropionato de betametasona 0,05% (classe I), deve ser considerado.

Os inibidores de calcineurina (tacrolimus 0,1%) são recomendados como opções terapêuticas tópicas alternativas de primeira ou segunda linha, especialmente para a face. Foi mais eficaz em pacientes com lúpus eritematoso tumidus (LET), seguido por pacientes com LECS. Lesões faciais responderam melhor do que lesões no corpo, especialmente quando as lesões estavam presentes por < 6 meses. Como não apresentam risco de atrofia da pele, os inibidores tópicos de calcineurina são particularmente adequados para uso na faceAntimaláricos (hidroxicloroquina, cloroquina e quinacrina) são terapias de primeira linha para doenças cutâneas no LES.

Retinóides tópicos podem ser considerados para lesões hipertróficas de LE.

Medicamentos antimaláricos são recomendados como tratamentos de primeira linha, também para terapia de longo prazo, em todos os pacientes com LEC com lesões cutâneas graves e disseminadas

Os antimaláricos são os medicamentos básicos mais importantes para o tratamento do LEC e no tratamento de primeira linha do LES

Para lesões graves ou disseminadas de LEC, os glicocorticóides sistêmicos são recomendados como tratamento de primeira linha, associado aos antimaláricos, por um período limitado de tempo.

O MTX é recomendado como tratamento sistêmico de segunda linha em doses de até 25 mg por semana e, se possível, em combinação com medicamentos antimaláricos.

A dapsona é sugerida como terapia de primeira linha para o LEC bolhoso e segunda linha LEC refratário, idealmente combinada com antimaláricos (iniciar com dose baixa de 50mg/dia e aumentar até 1,5mg/kg). atentar para deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.

O Micofenolato mofetil é sugerido como terapia de terceira linha para lesões refratárias de LEC, preferencialmente em combinação com drogas antimaláricas. Dose de 2g/dia.

Azatioprina e ciclosporina podem ser alternativas no tratamento.

Belimumabe e Rituximabe podem ser considerados para tratamento de LEC

A talidomida é recomendada apenas no LEC refratário ao tratamento, com monitoramento cuidadoso para o desenvolvimento de polineuropatia, um potencial efeito adverso. Mulhere em idade fértil atentar-se para uma contracepção confiável.

Anifrolumab, um medicamento aprovado recentemente para o LES, demonstrou em um estudo de fase III ser superior ao placebo na melhora das medidas de doença de pele em pacientes com LES moderado/grave.

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Referência

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Manifestações cutâneas no lúpus eritematoso: o que o clínico precisa saber. Bruno de Castro e SouzaI Et al. Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo (SP), Brasil
Guideline for the diagnosis, treatment and long-term management of cutaneous lupus erythematosus. Qianjin Lu et al. Journal of Autoimmunity 2021.