Doença de Kikuchi-Fujimoto (DKF) (linfadenite necrosante histiocítica) é uma doença rara autolimitada de etiologia incerta.
O principal sintoma é uma linfadenopatia prolongada com ou sem características sistêmicas.
O papel exato da infecção microbiana e outros gatilhos não infecciosos em sua etiopatogenia permanece obscuro.
Etiopatogênese
As características clinicopatológicas da DKF favorecem uma resposta imune mediada por células T e histiócitos a um gatilho infeccioso ou não infeccioso.
Vírus Epstein-Barr (EBV), o herpesvírus humano (HHV) 6 e 8, o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o parvovírus B19, os paramixovírus, o vírus da parainfluenza, a Yersinia enterocolitica, Toxoplasma, o Streptococcus pneumoniae, doença da arranhadura do gato e Mycobacterium szulgai foram implicados como fatores incitantes, além de ruptura de implante mamário de silicone.
Foi sugerido que a KFD provavelmente se desenvolve devido a uma doença de mecanismo autoimune, já que casos relataram ter desenvolvido características clinicopatológicas semelhantes à síndrome de Sjögren e lúpus eritematoso sistêmico/doença mista do tecido conjuntivo. Talvez represente um distúrbio autoimune autolimitado semelhante ao LES, causado por linfócitos transformados infectados por vírus.
Nenhuma transmissão genética ou herança de um padrão definido foi identificada com clareza.
Ocorre principalmente a ativação de linfócitos T e histiócitos, e as células T ativadas entram no ciclo apoptótico, manifestando-se com áreas de necrose nos gânglios linfáticos, e os detritos celulares são então limpos pelos histiócitos. Também as vias de citocina e quimiocina do interferon (IFN)-γ, interleucina (IL)-18 foram sugeridas como tendo um papel significativo na apoptose associada à DKF.
Sintomas
Linfadenopatia cervical firme a elástica, geralmente unilateral, de evolução aguda ou subaguda, variando em tamanho de 1 a 2 cm de diâmetro, mas às vezes são muito maiores, até 7 cm de diâmetro, dolorosa.
Apesar de menos comum, pode ocorrer linfadenopatia em outras regiões, como mediastinal ou cervical bilateral.
Cutâneo: eritema facial, erupção malar semelhante ao LES e outras lesões inespecíficas, incluindo máculas, manchas, pápulas, nódulos ou placas, ocasionalmente pruriginosas e histologicamente semelhantes à DKF. Descrição também de líquen plano, erupções polimórficas à luz, vasculite leucocitoclástica, úlceras e alopecia.
Neurológico, apesar de menos comum, tem descrição: meningite asséptica, meningoencefalite, sintomas cerebelares agudos com tremores ou ataxia, e neurite óptica.
Febre intermitente, perda de peso, artrite, fadiga.
Hepatoesplenomegalia é mais rara de ocorrer.
Exames
Exames laboratoriais: VHS geralmente elevada, DHL geralmente elevado, leucopenia/leucocitose.
Nenhum achado radiográfico específico foi estabelecido para fazer um diagnóstico de DKF.
No USG, são achados comuns: envolvimento posterior do pescoço, hilo ecogênico, ausência de calcificação interna, padrão vascular normal (estruturas vasculares hilares são centrais ou ramificam-se radialmente do hilo nos planos longitudinal e transversal) no Doppler.
Os achados de ressonância magnética de 52 linfonodos cervicais aumentados mostraram predominantemente distribuição unilateral no nível II-V em um estudo. Áreas de hipointensidade na distribuição periférica e margens claras representando necrose em áreas paracorticais e áreas focais ocasionais sem realce sugestivas de necrose dentro dos linfonodos aumentados foram observadas em imagens ponderadas em T2 no mesmo estudo.
Histopatologia e Imuno-histoquímica
Histologicamente, os linfonodos geralmente têm arquitetura parcialmente preservada com hiperplasia folicular, com áreas irregulares e bem circunscritas de necrose. Os focos necróticos mostram abundantes detritos nucleares cariorréticos e um grande acúmulo de histiócitos na borda da necrose. Ocasionalmente, há apenas células apoptóticas isoladas espalhadas por grandes camadas de histiócitos, misturadas com detritos celulares. Entre os histiócitos, há pequenos linfócitos espalhados, células T ativadas e algumas células plasmáticas. Vasos trombosados podem ser vistos frequentemente na periferia da necrose.
Três padrões histológicos evolutivos de KFD foram propostos, mudam conforme a doença progride: proliferativo, necrosante e xantomatoso. O padrão proliferativo inicial é caracterizado por um paracórtex expandido com camadas de histiócitos e células dendríticas plasmocitoides, misturadas com pequenos linfócitos e detritos nucleares cariorréticos. A fase necrótica é caracterizada pela presença de necrose, com ausência de infiltrado neutrofílico. Na fase xantomatosa, há predominância de histiócitos espumosos nas lesões, independentemente da presença ou ausência de necrose.
A ausência de células de Reed-Sternberg, a presença de numerosos histiócitos e taxas mitóticas relativamente baixas favorecem o diagnóstico de KFD em vez de linfoma.
Sua diferenciação da linfadenopatia no LES pode ser particularmente difícil (imuno-histoquímica pode ajudar).
Na imuno-histoquímica, os histiócitos na DKF são positivos para lisozima, mieloperoxidase, CD68, CD163 e CD4. Os linfócitos nas lesões são principalmente células T CD3-positivas, demonstrando uma predominância de CD8 em comparação com CD4, com muito poucas células B CD20-positivas. As células dendríticas plasmocitoides são destacadas com CD123.
A imunocoloração de CD30 pode ajudar a diferenciar a KFD do LES, pois as células CD30+ são significativamente mais numerosas na KFD do que no LES e a maioria delas estava localizada ao redor de áreas necróticas.
Relação com o LES
A DKF compartilha predisposição de gênero e idade, bem como características histológicas com o LES. O LES pode ocasionalmente preceder, às vezes ser associado à DKF ou desenvolver-se posteriormente.
Diagnóstico
Ocorre de forma retrospectiva, a partir da histopatologia característica de um linfonodo doente.
Diagnóstico diferencial
Infeccioso: tuberculose, histoplasmose, hanseníase, arranhadura do gato, Yersinia, sífilis, herpes, mononucleose, linfogranuloma venéreo.
Doenças autoimunes: Lúpus Eritematoso Sistêmico, Doença de Sjogren, Doença de Kawasaki, Sarcoidose.
Linfomas, sarcoma mieloide, tumor da glândula parótida.
Complicações
Embora consideradas benignas e autolimitadas, complicações sistêmicas na DKF podem se desenvolver, solicitando intervenção urgente. Estas incluem tamponamento cardíaco, derrames pleurais, infiltrados e nódulos pulmonares (doença pulmonar intersticial), poliartrite simétrica, tireoidite e aumento da parótida, hepatite autoimune, insuficiência renal aguda, conjuntivite papilar bilateral e panuveíte, vasculite ocular e infiltrados maculares sub-retinianos, polimiosite, hemofagocitose, paresia de membros devido à neurite do plexo braquial, neuropatia periférica e síndrome antifosfolipídica com falência multiorgânica.
Tratamento
A doença de Kikuchi-Fujimoto é uma doença autolimitada que geralmente se resolve em poucos meses (1 a 4 meses). Ela tem uma baixa taxa de recorrência de 3% a 4%.
A febre geralmente diminui após a remoção do linfonodo afetado, sugerindo o possível benefício terapêutico da biópsia excisional pela remoção do foco do processo inflamatório, além de ser diagnóstica.
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) geralmente são suficientes para aliviar a febre e a dor.
Houve relatos de KFD recorrente ou resistente a esteroides tratados com sucesso com monoterapia com hidroxicloroquina ou em combinação com corticosteroides sistêmicos.
Corticosteroides em altas doses e imunoglobulina intravenosa (IVIg), especialmente em pacientes que apresentam doença grave extranodal ou generalizada ou síndrome hemofagocítica.
Prognóstico
Em geral, o prognóstico na KFD é bom, pois é autolimitado na maioria dos pacientes.
Em uma série com uma mediana de 32 meses de acompanhamento, 92% dos pacientes estavam vivos e bem.
Os pacientes afetados devem ser acompanhados por alguns anos, pois imprevisivelmente podem desenvolver LES, e às vezes as recorrências da KFD.
FAN positivo foi associado a um risco significativamente maior de doença recorrente.
Referência
1) Anamarija M. Perry, Sarah M. Choi; Kikuchi-Fujimoto Disease: A Review. Arch Pathol Lab Med 1 November 2018; 142 (11): 1341–1346. doi: https://doi.org/10.5858/arpa.2018-0219-RA
2) Mahajan VK, Sharma V, Sharma N, Rani R. Kikuchi-Fujimoto disease: A comprehensive review. World J Clin Cases. 2023 Jun 6;11(16):3664-3679. doi: 10.12998/wjcc.v11.i16.3664 PMID: 37383134; PMCID: PMC10294163.
