Os antagonistas da vitamina K (AVKs), principalmente a varfarina, são o tratamento padrão para a síndrome antifosfolípide trombótica (SAF). 

Quando comparados com AVKs, as vantagens dos anticoagulantes orais diretos (DOACs) incluem prescrição de dose fixa, nenhuma necessidade de monitoramento do efeito anticoagulante, gerenciamento perioperatório simplificado, sangramento maior e intracraniano reduzido, menos interações medicamentosas-alimentos e significativamente menos interações medicamentosas-medicamentosas. 

Algumas recomendações 

– EULAR  

DOAC não deve ser usada em pacientes com positividade tripla aPL, trombose arterial, devido ao alto risco de eventos recorrentes. Os DOACs podem ser considerados em pacientes que não conseguem atingir um INR alvo apesar da boa adesão ao AVK ou aqueles com contraindicações ao AVK (por exemplo, alergia ou intolerância ao AVK) 

– A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) recomenda contra o uso de DOACs em pacientes com SAF, especialmente naqueles que são triplo-positivos;  

– Sociedade Europeia de Cardiologia recomenda contra o uso de DOACs em todos os pacientes com SAF. 

– Sociedade Britânica de Hematologia (BSH) às diretrizes existentes recomenda contra o uso de DOACs para trombose arterial ou triplo-positivos em pacientes com SAF, com consideração de continuação do DOAC nos demais casos. 

– Recomendações da sociedade internacional de trombose e hemostasia:  

Alto risco de evento trombótico: tripla positividade, trombose arterial, trombose de pequenos vasos ou envolvimento de órgãos e doença da válvula cardíaca. Nesses casos AVK deve ser usados sem discussão.  

Outras recomendações são: DOACs não sejam usados ​​em pacientes com SAF com trombose recorrente enquanto estiverem em AVK de intensidade terapêutica (considerar aumentar intervalo do INR, adição de antiplaquetário ou uso de heparina); não usar DOAC em pacientes com SAF que não sejam aderentes ao AVK (educação sobre a adesão ao tratamento com AVK, juntamente com testes frequentes de INR). Naqueles pacientes com SAF de não “alto risco” que estejam tomando DOACs com boa adesão por vários meses para um primeiro episódio de TEV, recomendamos uma discussão com o paciente sobre as opções, incluindo riscos e incertezas na tomada de decisão compartilhada e revisão sobre se o tratamento contínuo com um DOAC é apropriado. Em pacientes com SAF de não “alto risco”, com um único TEV anterior que necessite de AVK de intensidade padrão, com alergia ou intolerância a AVK ou INRs erráticos apesar da adesão do paciente, sugerimos que AVKs alternativos, se disponíveis, sejam considerados antes da consideração de um DOAC. 

Considerações 

Apesar do uso cada vez maior de DOACs na prevenção de trombose secundária na população em geral, há evidências limitadas sobre sua eficácia e segurança na SAF. Em uma análise post-hoc de pacientes com SAF incluídos em três RCTs de dabigatrana versus varfarina,  e em um RCT de rivaroxabana versus varfarina em pacientes com SAF trombótica venosa, não houve diferenças nos resultados entre o tratamento com DOACs e AVK para trombose venosa, mas a evidência é limitada por amostras pequenas, sub-representação de pacientes de alto risco com SAF e acompanhamento curto.  

Um RCT recente de rivaroxabana versus varfarina em pacientes com SAF com positividade tripla aPL foi encerrado prematuramente devido a um excesso de eventos tromboembólicos (principalmente arteriais) no braço rivaroxabana.  Consequentemente, a rivaroxabana não deve ser usada em pacientes com positividade tripla aPL. 

Uma meta-análise de dados individuais de pacientes de 447 pacientes com SAF tratados com DOACs relatou uma taxa geral anual de recorrência de trombose de 11,7%. Os marcadores para trombose recorrente em pacientes tratados com inibidores orais de Xa (n = 303) foram sexo masculino; tripla positividade; histórico de trombose arterial ou de pequenos vasos; um número maior de critérios clínicos para classificação de SAF; histórico de trombose durante tratamento com AVK; e tratamento prolongado anterior com heparina de baixo peso molecular, que geralmente é limitado a pacientes refratários a anticoagulantes orais.  

Uma meta-análise de dois RCTs publicados (os ensaios RAPS [Rivaroxaban in Antiphospholipid Syndrome]  e TRAPS [Rivaroxaban for Thrombotic Antiphospholipid Syndrome] ) com acompanhamento de 6 meses não identificou um risco aumentado de trombose arterial ou venosa combinada em pacientes tratados com rivaroxabana versus AVK. Este resultado pode ser explicado pela exclusão de eventos além de 6 meses de acompanhamento (que excluiu 8 dos 13 eventos no estudo TRAPS) e agrupamento de trombose venosa e arterial (que pode ter obscurecido um risco aumentado de trombose arterial, como foi visto no estudo TRAPS). 

Uma terceira meta-análise estudou o uso de DOACs em pacientes com TEV e trombofilia. No subgrupo SAF, uma meta-análise de seis estudos não encontrou nenhuma diferença estatisticamente significativa entre DOACs e varfarina para prevenção de TEV recorrente. Os autores concluíram que os DOACs podem ser tão eficazes e seguros quanto os AVKs para prevenir TEV. No entanto, o objetivo da anticoagulação na SAF é prevenir eventos de TEV e arteriais. A este respeito, uma limitação fundamental deste estudo é que ele não examinou eventos trombóticos arteriais, uma importante fonte de morbidade e mortalidade em pacientes com SAF. Além disso, os aPL não foram rotineiramente rastreados e nenhuma análise foi realizada de acordo com o perfil de aPL. 

Vale reforçar que um estudo mais recente de 2019 de não inferioridade, rivaroxabana versus AVKs mostrou após 3 anos de acompanhamento, trombose recorrente ocorreu em 11 pacientes (11,6%) no grupo rivaroxabana e 6 (6,3%) no grupo AVK. O AVC ocorreu mais comumente em pacientes recebendo rivaroxabana (9 eventos) do que naqueles recebendo AVKs (0 evento). Sangramento grave ocorreu em 6 pacientes (6,3%) no grupo rivaroxabana e 7 (7,4%) no grupo AVK. A análise post hoc sugeriu um risco aumentado de trombose recorrente em pacientes tratados com rivaroxabana com trombose arterial prévia, livedo racemoso ou doença valvar cardíaca relacionada à SAF. Evidenciando que rivaroxabana não demonstrou não inferioridade aos AVKs com dose ajustada para SAF trombótica e, de fato, demonstrou uma quase duplicação do risco de trombose recorrente. 

Estudo ASTRO-APS publicado em 2022 mostrou entre os componentes do desfecho primário de eficácia, casos de AVC ocorreram em 6 de 23 pacientes randomizados para apixabana, em comparação com 0 de 25 pacientes randomizados para varfarina. 

Evento arterial 

Embora existam dados limitados para orientar a intensidade anticoagulante ideal na trombose arterial relacionada à SAF, a diretriz atual da SAF recomenda AVK de intensidade padrão (INR alvo 2,5, intervalo 2,0-3,0), com ou sem aspirina em baixa dose, ou AVK de alta intensidade (INR alvo 3,5, intervalo 3,0-4,0), levando em consideração o risco individual de sangramento e trombose recorrente. RCTs recentes, e meta-análises em pacientes com SAF demonstraram aumento nas taxas de eventos trombóticos arteriais para rivaroxabana em comparação com varfarina. 

Micovascular 

Relatos de caso sugerem que um histórico de doença de pequenos vasos está associado a um risco maior de recorrência de trombose quando inibidores do fator Xa são prescritos. Além disso em pacientes tratados com rivaroxabana, a presença de livedo, doença de pequenos vasos ou valvular cardíaca estava associada a um risco aumentado de trombose recorrente. 

Evento venoso uníco 

Uma meta-análise de RCTs essenciais concluiu que a prevenção de TEV recorrente com DOACs foi tão eficaz e segura quanto com AVKs.  No entanto, o objetivo na SAF é prevenir tanto a TEV recorrente quanto eventos arteriais, independentemente do local da trombose anterior. Mesmo com um histórico de um único episódio de TEV, os pacientes com SAF podem estar em risco de trombose arterial. Isso foi observado na meta-análise de Dufrost et al. 

Triplo positivo 

Os antifosfolílipedes preveem um risco aumentado de TEV recorrente após um primeiro TEV.  Ter o mesmo tipo de antifosfolípide (aPL) em duas ocasiões ou ter dois ou três tipos diferentes de aPL (ou seja, dupla ou tripla positividade) na mesma ou em ocasiões diferentes está associado à trombose recorrente em pacientes com um primeiro TEV não provocado que interrompem a terapia anticoagulante. 

Triplo positivo é definido como positividade para todos os três critérios aPL: anticoagulante lúpico, anticardiolípina e anti beta 2 glicoproteina 1. Alguns autores consideram a tripla positividade apenas se aCL e aß 2 GP1 compartilham o mesmo isótipo.  

Até o momento, anticoagulante lúpico sozinho ou em combinação com outro aPL (dupla positividade) não parece ser um marcador para um risco aumentado de trombose em pacientes tratados com DOACs. Pacientes triplo-positivos apresentam maior risco de trombose recorrente quando tratados com DOACs.  

Porcentagem de pacientes com SAF que estão recebendo DOAC 

Uma revisão sistemática relatou que aPL está presente em 10% dos pacientes com trombose venosa profunda, sugerindo possível subdiagnóstico de SAF 

O número exato de pacientes com SAF em DOACs não foi estimado e é atualmente desconhecido 

Hipóteses da razão do DOAC ser insuficiente para prevenção de tromboses na SAF 

Muitas hipóteses sobre o motivo pelo qual os DOACs podem ser insuficientes para trombose na SAF foram propostas, incluindo: (1) baixa adesão do paciente aos DOACs (no entanto, em dois ECRs a adesão foi alta); (2) regimes de dosagem inadequados (uma vez versus duas vezes ao dia); (3) inibição de apenas um fator de coagulação em vez de vários com AVK, levando a maior geração de trombina; (4) a necessidade de maior atividade anti-Xa e níveis plasmáticos de rivaroxabana para a prevenção de eventos arteriais versus venosos, como foi comprovado em modelos animais, mas não foi estabelecido em pacientes com SAF; (5) os DOACs têm meias-vidas relativamente curtas com baixas concentrações de fármaco no vale, enquanto os AVKs têm ação consideravelmente mais longa e fornecem um nível mais estável de anticoagulação (se ou até que ponto isso poderia ser superado com doses mais altas de DOAC não foi testado); (6) concentrações circulantes subótimas de DOAC devido à hiperfunção renal em pacientes jovens 

Referências 

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5. Ordi-Ros J, Sáez-Comet L, Pérez-Conesa M, Vidal X, Riera-Mestre A, Castro-Salomó A, Cuquet-Pedragosa J, Ortiz-Santamaria V, Mauri-Plana M, Solé C, Cortés-Hernández J. Rivaroxaban Versus Vitamin K Antagonist in Antiphospholipid Syndrome: A Randomized Noninferiority Trial. Ann Intern Med. 2019 Nov 19;171(10):685-694. doi: 10.7326/M19-0291. Epub 2019 Oct 15. PMID: 31610549. 
6. Woller SC, Stevens SM, Kaplan D, Wang TF, Branch DW, Groat D, Wilson EL, Armbruster B, Aston VT, Lloyd JF, Rondina MT, Elliott CG. Apixaban compared with warfarin to prevent thrombosis in thrombotic antiphospholipid syndrome: a randomized trial. Blood Adv. 2022 Mar 22;6(6):1661-1670. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005808. PMID: 34662890; PMCID: PMC8941474. 
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