A doença de Sjögren (DS) é uma doença autoimune sistêmica e heterogênea, com carga significativa de doença, alta necessidade não atendida e sem tratamentos sistêmicos aprovados.
Apresenta como alguma de suas características patogênicas a hiperatividade das células B, com níveis elevados de anticorpos IgG autorreativos e desregulação da sinalização do fator/receptor ativador de células B (BAFF/BAFF-R).
Ianalumab
Estudos NEPTUNUS-1 e NEPTUNUS-2
Multicêntrico, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, com duração de 52 semanas
Mecanismo de ação: anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano com um novo mecanismo de ação duplo que depleta as células B por meio do aumento da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e também inibe sua ativação e sobrevivência via bloqueio do BAFF-R.
Pacientes com Doença de Sjögren pelos critérios ACR/EULAR de 2016 ( com ESSDAI ≥ 5 + fluxo salivar estimulado ≥0,05 mL/min) e puderam manter a terapia de base estável (hidroxicloroquina, metotrexato, azatioprina ou prednisona ≤ 10 mg/dia)
O objetivo primário em ambos os estudos foi demonstrar a superioridade do ianalumabe em relação ao PBO com base na mudança em relação ao valor basal no ESSDAI na semana 48.
Os principais desfechos secundários incluíram medidas de atividade da doença, bem como desfechos relatados pelo médico e pelo paciente na semana 48.
No estudo NEPTUNUS-1 (275 pacientes)(dois braços; Ianulumab SC 300 mg mensalmente vs placebo), a melhora média no ESSDAI foi de –6,4 vs –5,1 (Δ –1,3 [IC 95% –2,6, 0]; p = 0,0496).
No estudo NEPTUNUS-2 (504 pacientes) (três braços; Ianulumab SC mensal, Ianulumab SC a cada 3 meses e placebo), a diferença na alteração do ESSDAI para mensal versus placebo foi estatisticamente significativa (Δ –1,0 [IC 95% –2,0, 0]; p = 0,041), enquanto trimestral versus placebo não atingiu significância estatística (Δ –0,5; p = 0,34).
Na análise secundária: uma redução de ≥ 5 pontos no ESSDAI foi alcançada em 57% dos pacientes tratados com Ianulumab QM versus 48% no grupo placebo, um resultado numericamente superior, porém não estatisticamente significativo. Da mesma forma, atingir baixa atividade da doença (ESSDAI < 5 na Semana 48) ocorreu em cerca de 53% versus 45% dos pacientes, novamente uma diferença modesta e limítrofe. As avaliações globais do médico e do paciente melhoraram em comparação com o placebo (p ≈ 0,005 nas análises agrupadas), sugerindo algum benefício subjetivo, particularmente entre aqueles com doença mais sintomática no início do estudo. Análises post-hoc indicaram ganhos funcionais: pacientes com fluxo salivar preservado (> 0,4 mL/min) apresentaram maiores aumentos na taxa de fluxo e redução nos escores de secura bucal em comparação com o placebo.
Avaliação Global do Paciente (AGP; diferença média dos mínimos quadrados [∆]: -6,6; IC 95%: -11,4, -1,8; p=0,007) e a Avaliação Global do Médico (AGM; ∆: -5,5; IC 95%: -10,1, -0,9; p=0,018) atingiram significância estatística nominal no NEPTUNUS-1. Os desfechos secundários adicionais mostraram uma tendência de melhora em ambos os estudos.
As taxas gerais de eventos adversos foram comparáveis entre o ianalumabe mensal e o placebo (cerca de 65%), com infecções graves ≤3% e sem novos sinais de segurança ou desequilíbrios na malignidade.
Telitacicept
Mecanismo de ação: proteína de fusão, tem como alvo e neutraliza simultaneamente o estimulador de linfócitos B (BLyS) e um ligante indutor de proliferação (APRIL)
Estudo de fase 3, realizado na China, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo.
Pacientes com Doença de Sjögren ACR/EULAR de 2016, apresentavam anticorpos anti-SSA positivos e Índice de Atividade da Doença de Sjögren da EULAR (ESSDAI) ≥ 5.
Randomizados (1:1:1) para receber telitacicept 160 mg, telitacicept 80 mg ou placebo, com injeção subcutânea semanal durante 48 semanas.
No período entre as semanas 24 e 48, os participantes com resposta inadequada ao tratamento no grupo placebo puderam ser transferidos para telitacicept 160 mg ou telitacicept 80 mg na proporção de 1:1, em condições de cegamento.
Objetivo primário de eficácia foi a alteração em relação ao valor basal na pontuação do ESSDAI na semana 24.
Os desfechos secundários incluíram a alteração em relação ao valor basal na pontuação do ESSDAI na semana 48; Proporção de participantes com: redução ≥3 pontos em relação ao valor basal na pontuação ESSDAI; pontuação ESSDAI < 5; redução ≥1 ponto ou ≥15% em relação ao valor basal no Índice de Sintomas Relatados pelo Paciente da Síndrome de Sjögren da EULAR (ESSPRI); e alteração em relação ao valor basal na pontuação total do ESSPRI (todos nas semanas 24 e 48).
381 participantes
Comparado ao placebo, observou-se uma diminuição estatisticamente significativa na pontuação do ESSDAI em relação ao valor basal na Semana 24 com telitacicept 160 mg (variação média dos mínimos quadrados [MQ]: -4,4 vs -0,6, p < 0,0001) e telitacicept 80 mg (variação média dos MQ: -3,0 vs -0,6, p < 0,0001).
A eficácia em ambos os grupos de telitacicept foi mantida até a Semana 48 em comparação com o placebo, com o telitacicept 160 mg apresentando uma redução melhor do que o 80 mg na Semana 48 (alteração média dos mínimos quadrados: -4,6 vs -3,2)
Em relação aos desfechos secundários, mostraram resultados consistentes com o desfecho primário.
A maioria dos eventos adversos emergentes do tratamento foram leves ou moderados.
Nipocalimabe
Mecanismo de ação: anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano atua no receptor Fc neonatal (bloqueando especificamente a ligação dos receptores Fc à IgG) para reduzir especificamente os níveis anormalmente elevados de anticorpos IgG e autoanticorpos circulantes. Os receptores Fc diminuem a depuração e aumentam os níveis circulantes de IgG, incluindo autoanticorpos IgG patogênicos.
Estudo de fase 2, duplo-cego e multicêntrico recrutou indivíduos com doença de Sjögren ativa, moderada a grave e anti-RO positivo (ClinESSDAI de pelo menos 6).
Randomizou (1:1:1) 163 pacientes com síndrome de Sjögren para receber nipocalimabe intravenoso 5 mg/kg, nipocalimabe intravenoso 15 mg/kg ou placebo a cada 2 semanas durante 22 semanas. O desfecho primário foi a alteração na pontuação do ClinESSDAI na semana 24.
163 participantes, média dos participantes foi de 48 anos e 93% eram do sexo feminino.
O grupo tratado com nipocalimab 15 mg/kg apresentou resultados superiores ao placebo nos seguintes aspectos: redução significativa na pontuação ClinESSDAI na semana 24 (diferença média dos mínimos quadrados -2,65, IC 90% -4,03 a -1,28; p=0,0018).
O grupo tratado com nipocalimab 5 mg/kg apresentou uma redução não significativa em comparação com o placebo (–0,34, –1,71 a 1,03; p=0,68).
Taxas semelhantes de eventos adversos e eventos adversos graves foram observadas em todos os grupos.
Iscalimabe
Mecanismo de ação: Iscalimab (CFZ533) é um anticorpo monoclonal IgG1 anti-CD40 totalmente humano, bloqueia a ativação do CD40 induzida por CD40L, prevenindo assim a sinalização do CD40.
Randomizado, duplo-cego de 24 semanas, controlado por placebo, de grupos paralelos, de fase 2b, multicêntrico, em pacientes com doença de Sjögren.
Coorte 1: pacientes com doença de Sjögren com atividade sistêmica moderada a grave e alta carga de sintomas. ESSDAI de 5 ou superior + ESSPRI de 5 ou superior. Iscalimabe subcutâneo em doses de 150 mg, 300 mg ou 600 mg; placebo.
Coorte 2: estudo de prova de conceito em pacientes com menor envolvimento sistêmico, mas alta carga de sintomas. ESSDAI <5 + ESSPRI de 5 ou superior. Iscalimabe 600 mg ou placebo
Objetivo primário: demonstrar uma relação dose-resposta do iscalimabe com base na mudança no ESSDAI da linha de base até a semana 24. Avaliar o efeito do iscalimabe 600 mg no ESSPRI na semana 24.
Na coorte 1 o ESSDAI diminuiu da linha de base até a semana 24 com todas as três doses de iscalimabe. De forma significativa com doses de 150 mg (p=0,0025) e 600 mg (p=0,0037). Redução também nos scores de fadiga, avaliação global do médico e do paciente.
Na coorte 2, o ESSPRI mostrou uma tendência de melhora com iscalimabe 600 mg, sem diferença significativa (p=0,12). A análise das subescalas do ESSPRI mostrou que a secura ( p=0,016) e fadiga (p=0,067), foram os que mais melhoraram.
O iscalimabe foi bem tolerado.
Referências
- Grader-Beck T, Mariette X, Finzel S, Schiopu E, Papas A, Devauchelle-Pensec V, et al. Ianalumab demonstrates significant reduction in disease activity in patients with Sjögren’s disease: Efficacy and safety results from two global Phase 3, randomized, placebo-controlled double-blind studies (NEPTUNUS-1 and NEPTUNUS-2). ACR Meeting Abstracts. 2025; 2025:LB24.
- Xu D, Zhang S, Qiao L, Zhang L, Wang W, Li L, Xiao B, et al. Efficacy and Safety of Telitacicept in Patients with Sjögren’s Disease: Results from a Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 3 Clinical Study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2025;77(Suppl 9):LB11
- Noaiseh, Ghaith et al. Efficacy and safety of nipocalimab in patients with moderate-to-severe Sjögren’s disease (DAHLIAS): a randomised, phase 2, placebo-controlled, double-blind trial. The Lancet, Volume 406, Issue 10518, 2435 – 2448.
- Fisher, BA ∙ Mariette, X ∙ Papas, A ∙ et al. Safety and efficacy of subcutaneous iscalimab (CFZ533) in two distinct populations of patients with Sjögren’s disease (TWINSS): week 24 results of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b dose-ranging study. Lancet. 2024; 404:540-553
