Três síndromes clínico-patológicas distintas foram identificadas para vasculite associada ao ANCA (VAA): granulomatose com poliangeíte (GPA), poliangeíte microscópica (PAM) e granulomatose eosinofílica com poliangeíte (GEPA), associadas a autoanticorpos direcionados contra proteínas granulares de neutrófilos, proteinase 3 e mieloperoxidase.
Doenças raras, com incidência de 25 por milhão de habitantes e prevalência de 200 por milhão.
As taxas de mortalidade permanecem 2,3 vezes piores do que as da população em geral.
As recomendações britânicas foram baseadas nos dados coletados das recomendações do ACR 2021, KDIGO 2021 e atualização 2024, EULAR 2022 e EESG 2024.
Segue o padrão de terminologia EULAR, dividindo em vasculite associada ao ANCA (VAA) em doença com risco de vida ou de órgão e VAA com manifestações que não ameaçam a vida ou de órgão.
Definições:
Doença ativa: presença de sinais, sintomas ou outras características típicas (como glomerulonefrite ou nódulos pulmonares) de VAA ativa.
Remissão: ausência de sinais, sintomas ou outras características típicas de VAA ativa, com ou sem terapia imunossupressora.
Resposta: redução ≥50% da pontuação de atividade da doença e ausência de novas manifestações.
Refratário: sinais, sintomas ou outras características de VAA ativa inalterados ou aumentados após um período de terapia de indução padrão. Danos, infecções, efeitos colaterais do tratamento ou comorbidades como causas potenciais de manifestações persistentes ou agravadas da doença precisam ser descartados.
Recaída: recorrência de VAA ativa após um período de remissão.
Tratamento.
- Granulomatose com poliangeíte (GPA) / Poliangeíte microscópica (PAM)
- Doença com risco de vida ou de órgão;
I. Indução;
a) Opções de indução: ciclofosfamida pulsada intravenosa (CYC) ou rituximabe (RTX).
Essa recomendação não sugere um medicamento sobre o outro (diferente do ACR, que sugere condicionalmente rituximabe).
Para doença recidivante, rituximabe é preferido.
Combinar rituximabe com ciclofosfamida pode ser considerado em doença que ameaça a vida, embora os dados para isso sejam limitados (dose utilizada foi de 375 mg/m²/semana, por quatro semanas consecutivas, e ciclofosfamida intravenosa na dose de 15 mg/kg com a primeira e a terceira infusões de rituximabe).
Sobre a dose do rituximabe: tanto a dose de duas infusões de 1 g com intervalo de duas semanas quanto o regime para “linfoma” de quatro infusões em intervalos semanais de 375 mg/m² parecem igualmente eficazes.
b) Plasmaférese;
GPA ou PAM ativo e envolvimento renal grave com creatinina >300 μmol/l (3,4 mg/dl) devem ser considerados para plasmaférese adjuvante, desde que seu risco de potenciais eventos adversos tenha sido considerado. A plasmaférese adjuvante não é rotineiramente recomendada para hemorragia pulmonar sem envolvimento renal grave.
Essa recomendação da plasmaférese está em linha com a orientação EULAR 2022. O ACR sugere que a plasmaférese pode ser considerada para certas pessoas com glomerulonefrite ativa ou que estão gravemente doentes e não respondem ao tratamento, e o KDIGO sugere em pacientes com creatinina > 500 µmol/l ou aumento rápido da creatinina, apesar do tratamento.
O ensaio PEXIVAS, recrutando pacientes com TFGe < 50 ml/min e/ou hemorragia pulmonar, não sugeriu nenhum benefício da plasmaférese em adição à metilprednisolona intravenosa pulsada (MP) e GC oral em um desfecho combinado de doença renal terminal (DRT) ou morte. Isso contradiz o estudo MEPEX.
c) Glicocorticoide (GC)
A terapia com GC em altas doses está associada a uma carga significativa de efeitos adversos, incluindo infecção, a principal causa de mortalidade.
GC oral na dose inicial de 0,5-1,0 mg/kg/dia (dependendo do peso, com um máximo de 75 mg por dia de prednisona/prednisolona).
A dose de GC oral deve ser reduzida de acordo com o esquema de redução gradual do PEXIVAS, atingindo uma dose de 5 mg equivalente a prednisolona por dia em 4-5 meses.
Pulsos intravenosos de metilprednisolona não são recomendados rotineiramente, mas podem ser reservados como opção para o tratamento de manifestações que ameaçam órgãos, incluindo doença renal ativa e hemorragia alveolar difusa.
d) Avacopan (inibidor do C5);
Pacientes com GPA ou MPA ativos devem ser considerados para uso de avacopan como um agente poupador de esteroides, com ou sem um curto período de glicocorticoides (redução gradual ao longo de quatro semanas).
Dose usual de 30 mg duas vezes ao dia, com duração de 12 meses.
A dose de corticoide usada no grupo avacopan de 0,5 mg/kg/dia é reduzida a 0mg em 4 semanas.
No estudo ADVOCATE, aqueles com doença renal grave podem se beneficiar mais do avacopan.
II. Manutenção;
Após a indução da remissão com um regime de tratamento baseado em RTX ou CYC, recomendam a manutenção da remissão com RTX em preferência a outros agentes.
O rituximabe de manutenção deve ser administrado em uma faixa de dosagem de 500 mg a 1000 mg a cada 4–6 meses.
Estando de acordo com as recomendações EULAR e ACR.
Azatioprina (AZA) ou MTX podem ser considerados como opções alternativas. O MMF é uma opção somente quando há intolerância ou contraindicação ao RTX, AZA ou MTX (o MMF foi associado a um risco aumentado de recaída quando comparado a AZA).
Os ensaios clínicos MAINRITSAN e RITAZAREM demonstraram que o RTX é superior ao AZA para a prevenção de recaídas.
O tempo do tratamento de manutenção deve ser continuado por um período de 24 a 48 meses.
Pessoas com comprometimento renal grave que permanecem dependentes de diálise apresentam alto risco de infecção. Nesse grupo, pesar o risco de manter IS versus infecção. Esses pacientes apresentam maiores taxas de infecção e menores taxas de recidiva em comparação aos mesmos pacientes pré-diálise ou pacientes com função renal preservada. A manutenção da remissão pode não ser necessária em pessoas com doença renal limitada que permanecem, ou posteriormente se tornam, dependentes de diálise.
A duração ideal do tratamento com GC durante a fase de manutenção é incerta. Dependendo da imunossupressão concomitante, a retirada completa dos GC pode ser possível dentro de 6 a 12 meses após a indução do tratamento de remissão.
- Doença sem risco de vida ou órgãos;
Algumas das manifestações não ameaçadoras da vida ou de órgãos: doença nasal e paranasal sem envolvimento ósseo (erosão) ou colapso da cartilagem ou disfunção olfatória ou surdez; envolvimento da pele sem ulceração; miosite (apenas músculo esquelético); nódulos pulmonares não cavitantes; episclerite.
a) Opção de imunossupressão: rituximabe, metotrexato, micofenolato.
A diretriz do ACR recomenda condicionalmente o MTX em vez do CYC ou RTX para doença não grave devido ao perfil de toxicidade preferível, apesar das maiores taxas de recidiva a longo prazo.
O EULAR não recomenda o uso rotineiro de MTX como tratamento de primeira linha, mesmo naqueles com doença que não ameaça órgãos, devido ao aumento do risco de recidiva.
Sobre o micofenolato, o ACR recomenda o uso de última linha, o EULAR sugere o uso de segunda linha e o KDIGO sugere o uso em doenças que não ameaçam órgãos, com uso preferencial em MPO-VAA em vez de PR3-VAA.
O estudo NORAM usou o MTX como uma alternativa ao CYC. Neste estudo de pacientes com doença renal mínima ou nenhuma, o MTX foi tão eficaz quanto o CYC na indução da remissão ao longo de um ano. No entanto, o acompanhamento a longo prazo indicou que esses pacientes permanecem em maior risco de recidiva.
O estudo MYCYC, um RCT excluindo pacientes em diálise ou com doença com risco de vida, mostrou que o MMF não foi inferior ao CYC para indução de remissão em GPA ou MPA de novo início. Embora não tenha havido benefício de segurança do MMF e uma maior taxa de recaída para pacientes PR3-positivos, o estudo forneceu evidências de que o MMF é uma alternativa potencial ao CYC para indução de remissão em AAV sem risco de vida.
b) Glicocorticoide;
Dose inicial de 0,5 mg/kg/dia de GC oral (prednisolona), com redução gradual de acordo com o regime LoVAS.
2. Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (GEPA)
É uma doença crônica complexa e rara, caracterizada por asma, doença sinonasal, eosinofilia periférica e tecidual, inflamação granulomatosa e vasculite necrosante de órgãos-alvo.
O diagnóstico de GEPA deve ser considerado em qualquer indivíduo com uma combinação de asma (especialmente de início na idade adulta), rinossinusite crônica (com ou sem polipose nasal) e eosinofilia periférica tipicamente ≥ 1000 mm³ ou > 10% leucócitos totais) que desenvolva envolvimento de órgão.
Alguns dos locais afetados: pulmões (asma, infiltrados pulmonares, derrames pleurais), via aérea (rinossinusite crônica com ou sem polipose nasal), cardíaco (peri/miocardite, cardiomiopatia, infarto do miocárdio), vasculite intestinal, pele (petéquias, púrpura, urticária), musculocutâneo (artrite inflamatória não erosiva, artralgia, mialgia), neurológico (neuropatia periférica, mononeurite múltipla), renal (hematúria, proteinúria, nefrite tubulointersticial eosinofílica, glomerulonefrite rapidamente progressiva), constitucionais (mal-estar, perda de peso, febre, suores).
Triagem: tomografia de tórax e seios da face, ecocardiograma, eletrocardiograma, prova de função pulmonar.
ANCA são positivos apenas em cerca de 40% dos casos de GEPA e, mais frequentemente, em indivíduos com manifestações renais e neurológicas.
Manifestações que ameaçam a vida ou órgãos: hemorragia alveolar, glomerulonefrite, vasculite do sistema nervoso central, mononeurite múltipla, envolvimento cardíaco, isquemia mesentérica, isquemia de membros/dígitos.
Manifestações que não ameaçam a vida ou órgãos: rinossinusite crônica sem envolvimento ósseo, asma, sintomas sistêmicos leves (mal-estar, febre, perda de peso etc.), doença cutânea não complicada (ou seja, sem ulceração), artrite inflamatória leve, miosite (apenas músculo esquelético), nódulos pulmonares não cavitados.
Five-Factor Score (FFS) avalia: idade (>65 anos), insuficiência renal, insuficiência cardíaca, envolvimento gastrointestinal e ausência de envolvimento nariz/ouvido/garganta.
I. Indução;
GC combinado com outros agentes imunomoduladores.
As opções imunomoduladoras recomendadas para pessoas com GEPA com risco de vida ou de órgão são: ciclofosfamida (CYC) pulso intravenoso como primeira linha OU RTX se CYC for contraindicado.
Terapias direcionadas anti-IL-5 (mepolizumabe 300 mg a cada 4 semanas) / IL-5R (benralizumabe 30 mg a cada 4 semanas) demonstraram ampla eficácia na GEPA e são recomendadas para indução de remissão na doença sem risco de vida ou não ameaçadoras de órgãos. A terapia de indução alternativa com MTX, MMF ou AZA pode ser considerada quando o anti-IL-5/IL-5R não estiver disponível ou como terapia adjuvante, dependendo do fenótipo da doença. Um estudo de registro recente não relatou nenhuma diferença na eficácia entre mepolizumabe em 100 mg ou 300 mg a cada quatro semanas.
II. Manutenção;
Terapias direcionadas anti-IL-5/IL-5R são recomendadas para manutenção da remissão e para auxiliar na redução do GC.
RTX, MTX, MMF ou AZA podem ser considerados como opções alternativas quando o anti-IL-5/IL-5R não estiver disponível, ou como terapias de manutenção adjuvantes, dependendo do fenótipo da doença.
Em pessoas com GEPA com risco de vida ou de órgão que alcançaram remissão após um regime de indução baseado em CYC ou RTX, recomendamos terapia imunossupressora adicional (com ou sem anti-IL-5/IL-5R) para minimizar o risco de recidiva. O rituximabe pode ser preferível em pessoas que alcançaram remissão após indução com RTX.
Em pessoas que vivem com doença não fatal ou não ameaçadora de órgão que alcançaram remissão após tratamento com GC juntamente com MMF, MTX ou AZA, sugerimos continuar o tratamento imunossupressor e reduzir gradualmente os esteroides para a menor dose eficaz possível.
O GC deve ser reduzido para a menor dose eficaz possível, mantendo a remissão da doença e considerando as manifestações da doença específicas do paciente, comorbidades e preferências.
Acometimentos específicos
- Estenose subglótica relacionada à GPA;
Os sintomas das vias aéreas (dispneia de esforço, estridor) associados à GPA devem ser investigados por um otorrinolaringologista e/ou especialista em doenças respiratórias com experiência em vasculite e estenose das vias aéreas.
A estenose subglótica (ESG) se desenvolve em 10% a 23% das pessoas que vivem com GPA, sendo mais comum em mulheres, enquanto a estenose endobrônquica é relatada em 6%.
Nos casos de estenose subglótica isolada, 7–30% são ANCA negativos e o status ANCA pode mudar após muitos anos de sorologia negativa. Diferentemente da forma sistêmica, a forma subglótica isolada pode ser frequentemente associada à positividade de MPO-ANCA.
A intervenção cirúrgica endoscópica (dilatação endoscópica com injeção intralesional de GC) concomitante e a imunossupressão sistêmica levam a melhores resultados. A terapia com GC pode ajudar a reduzir a inflamação na estenose subglótica de GPA, mas não é a opção preferida para terapia de manutenção. Doenças mais graves requerem terapia de indução e manutenção, seguindo as recomendações para tratamento sistêmico de GPA e PAM.
2. Nasossinusal;
A doença nasossinusal é comum (mais comum na GPA do que na PAM) e resulta em morbidade significativa e redução da qualidade de vida. Pode preceder o diagnóstico de VAA em anos.
O termo “GPA limitado” pode subestimar a carga da doença. Termos como GPA localizado são preferidos.
Esses pacientes devem ser tratados em conjunto pelo reumatologista e otorrinolaringologista. Sintomas persistentes podem significar atividade da doença, dano estabelecido e/ou infecção superadicionada, por isso é importante o tratamento e acompanhamento multidisciplinar.
Alguns mimetizadores: neoplasia (linfoma), infecção fúngica, infecção por tuberculose, outras doenças autoimunes (policondrite recidivante, sarcoidose, doença relacionada a IgG4), vasculite associada a medicamentos (cocaína, levamisol misturado na cocaína).
Para investigação de acometimento via área alta, exames como: avaliação de microbiologia, dosagem ANCA (GPA nasossinusal pode ter ANCA negativo em 30% dos casos), positividade dupla MPO e PR3 pode sugerir vasculite induzida por levamisol (VIL), elastase de neutrófilos também pode sugerir VIL ou cocaína, toxicologia para cocaína e metabólitos, tomografia de seios de face (erosão óssea fina e osteíte mais típicas; erosão do palato duro não é típica de GPA e sugere diagnóstico alternativo; espessamento generalizado da mucosa, polipose mais comum na GEPA) e biópsia nasal (pode fornecer confirmação histológica da doença; necrose, vasculite, granulomas; baixo valor preditivo positivo com mais 50% inflamação inespecífica; exclusão de malignidade e doença fúngica invasiva).
O tratamento para os casos que ameaçam órgãos (erosão, colapso de cartilagem) ou vida segue as recomendações gerais de tratamento de VAA, pois proporciona controle precoce da doença e limita o acúmulo de danos. O uso de agentes alternativos, como MTX ou MMF, está associado a um tempo maior para remissão, maior risco de recidiva e maior carga de GC. Tratamentos sintomáticos tópicos e locais (irrigação nasal com solução salina e aplicação de lubrificantes à base de glicerina ou óleo; corticoide tópico) devem ser realizados.
A colonização por Staphylococcus aureus nasal pode favorecer recidivas; a descolonização pode ser realizada. Antibioticoterapia direcionada deve ser usada em caso de suspeita de infecção sinonasal ativa, que pode ser evidente pelo aumento da dor sinusal, formação de crostas, secreção purulenta ou sanguinolenta, em associação com microbiologia positiva.
O momento ideal da cirurgia de reconstrução é com a doença em remissão por pelo menos 12 meses e é desejável que a dose de manutenção de prednisona seja ≤ 5 mg; caso contrário, altas taxas de falha e complicações costumam ser observadas.
Transplante renal
Apesar dos avanços significativos no tratamento de VAA, 20–25% dos indivíduos que vivem com GPA ou MPA atingirão a doença renal terminal dentro de alguns anos após o diagnóstico.
Essas pacientes com doença renal terminal, o transplante renal confere um benefício significativo de sobrevivência.
Sobre o momento do transplante renal, com remissão estável por pelo menos 6 a 12 meses. A presença de ANCA circulante não deve atrasar o transplante, desde que a doença esteja em remissão estável.
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